Bone quality and osteonecrosis of the jaw induced by bisphosphonates

Qualité osseuse et ostéonécrose des maxillaires due aux bisphosphonates

¹ School of dental Medecine, University, Lyon, France
² Department of Stomatology, Centre hospitalier Lyon-Sud, Hospices civils, Lyon France
³ INSERM UMR 1033, Team bone quality and biological markers, Lyon, France
⁴ Department of Odontology, Centre régional de Lutte contre le Cancer Léon Bérard, Lyon France

^⋆ Correspondence: julie.hemar@wanadoo.fr

Received: 4 October 2011
Accepted: 24 October 2011

Abstract

Osteonecrosis of the jaw (ONJ) is a complication of long-term bisphosphonates therapy whose etiology and pathogenesis are not fully understood. Our purpose was to assess the quality of bone in the jaws of control subjects, and osteoradionecrosis (ORN) and ONJ patients.

Materials and methods: six jaw bone samples were taken from control patients. Eight jaw bone samples in patients with osteonecrosis (2 ORN and 6 ONJ) were also taken during conservative surgery. Histology was used to analyze cellular composition, microarchitecture and static variables of bone formation and resorption. Bone quality was also assessed using Vickers microindentation (measurement of microhardness) and quantitative microradiography [measurement of the mean degree of mineralization of bone (DMB) and of the heterogeneity index (HI) of the distribution of the mineralization].

Results: compared to controls, the osteonecrotic bone was hypovascularized, eroded, poor in osteoblasts and contained numerous empty periosteocytic lacunae. DMB (control group 1.14 ± 0.13 g.cm^–3, ORN 1.25 ± 0.14 g.cm^–3 and ONJ 1.11 ± 0.12 g.cm^–3) and HI (control group 0.18 ± 0.08 g.cm^–3, ORN 0.17 ± 0.06 g.cm^–3 and ONJ 0.24 ± 0.08 g.cm^–3) in osteoradionecrosis and ONJ samples were not significantly different from controls. Hypermineralization was never observed in ONJ. Bone microhardness after osteoradionecrosis (50.04 ± 4.34 kg.mm^–2) and ONJ (47.48 ± 4.10 kg.mm^–2) was slightly decreased compared to controls (53.52 ± 6.46 kg.mm^–2).

In conclusion, bisphosphonates-induced ONJ was neither associated with modifications of secondary bone mineralization, nor changes in bone microhardness. Bone vessels and cellular changes appeared to play a major role in the development of ONJ.

Résumé

Les bisphosphonates (BP) sont de puissants inhibiteurs de la résorption osseuse utilisés dans le traitement de nombreuses pathologies comme les cancers et l’ostéoporose. L’ostéonécrose des maxillaires (ONM) est une complication du traitement au long cours par les BP. L’étiologie et la pathogénie de l’ONM induite par les BP ne sont pas complètement élucidées. En effet, seules des hypothèses ont été avancées. Notre objectif est d’évaluer et de comparer la qualité osseuse des maxillaires chez des sujets témoins, avec ostéoradionécrose (ORN) et avec ONM induite par les BP.

Matériel et méthodes : six échantillons osseux ont été prélevés chez des sujets témoins, dont quatre lors de la régularisation de crête osseuse après des avulsions dentaires, un lors de l’ablation d’un torus mandibulaire et un après une fracture. Huit échantillons d’ostéonécrose (deux dans le groupe ORN et six dans le groupe ONM) ont été prélevés lors d’interventions chirurgicales conservatrices (séquestrectomie et curetage à minima). Dans le groupe ONM, cinq patients ont été traités par zolédronate et une patiente par pamidronate puis zolédronate et clodronate. Tous les échantillons ont été étudiés avec les techniques histologiques afin d’analyser la composition cellulaire, la microarchitecture et les paramètres statiques de formation et de résorption du tissu osseux. L’évaluation de la qualité osseuse des échantillons a été effectuée par microdurimétrie Vickers et microradiographie quantitative.

Résultats : Les observations histologiques et microradiographiques des coupes ORN et ONM mettent en évidence de nombreuses et larges surfaces érodées, par opposition aux coupes témoins. Les zones ostéonécrotiques d’ORN et d’ONM sont caractérisées par une hypovascularisation, mais aussi par une raréfaction des ostéoblastes, des ostéoclastes et des ostéocytes, par rapport aux échantillons témoins, avec parfois des zones dépourvues d’éléments cellulaires, caractéristiques de zones de tissu osseux non vital.

Le degré moyen de minéralisation (groupes témoin 1,15 ± 0,12 g.cm^–3, ORN 1,25 ± 0,14 g.cm^–3 et ONM 1,13 ± 0,12 g.cm^–3) et l’index d’hétérogénéité (groupes témoin 0,19 ± 0,07 g.cm^–3, ORN 0,17 ± 0,06 g.cm^–3 et ONM 0,23 ± 0,07 g.cm^–3) sont semblables dans les trois groupes.

La microdureté moyenne de l’os des échantillons ORN (50,04 ± 4,34 kg.mm^–2) et ONM (48,03 ± 3,90 kg.mm^–2) est un peu diminuée par rapport à celle des témoins (53,48 ± 5,78 kg.mm^–2).

Toutes ces valeurs sont compatibles avec des valeurs normales. Aucune hyperminéralisation n’est observée dans le tissu osseux des ONM.

Conclusion : l’ONM induite par les BP n’est pas associée à une modification de la minéralisation secondaire de l’os, ni à une modification de sa microdureté. Les changements vasculaires et cellulaires dans le tissu osseux semblent donc jouer un rôle primordial dans le développement de l’ONM.